Povestea din Diablo II începe de unde a sfârșit primul joc, Diablo, în tărâmul Sanctuarului unde Diablo, Lordul

Jucătorul este un aventurier care apare tocmai în momentul trezirii distrugerii, cauzată de Diablo și încearcă să afle ce se întâmplă, începând cu eroul căzut în mrejele întunericului. Pe măsură ce jucatorul avansează prin cele patru acte, își fac prezența și Frații lui Diablo, denumiți Prime Evils, super-puterile Iadului, și află adevărul din spatele corupției. Diablo i-a eliberat pe Mephisto (Lordul Urii) și Baal (Lordul Distrugerii) din Pietrele Suflet ce îi țineau legați, fiind învățați de îngerul decăzut, Izual, cum să le corupă.

În final, jucătorul ajunge să-i distrugă pe Mephisto, și Diablo. Povestea continuă în expansion, unde jucătorul prinde de urmă ultimului dintre frați, Baal (Lordul Distrugerii).